一型和二型糖尿病的细胞缺陷机制，二型糖尿病会出现胰岛细胞衰竭吗

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在过去的二十年中，Anath Shalev医学博士的糖尿病研究表明，蛋白质TXNIP调节β细胞的存活和功能，β细胞是产生激素胰岛素以降低血液中葡萄糖水平的胰腺细胞。在小鼠模型中，β细胞中TXNIP的下调或抑制可以预防糖尿病，并且抑制TXNIP的重新利用的临床药物在最近发病的1型糖尿病患者中显示出有希望的结果。

β细胞在1型和2型糖尿病的发病机制中起关键作用。然而，胰岛也有α细胞产生激素胰高血糖素，其作用是提高葡萄糖血液水平。胰岛素和胰高血糖素一起保持血糖水平稳定。

为了进一步了解TXNIP在胰岛生物学和葡萄糖控制中的作用，阿拉巴马大学伯明翰分校的Shalev及其同事现在报告了在α细胞中敲除TXNIP的效果。

虽然不如β细胞TXNIP敲除那么引人注目，但在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型中，α细胞敲除改善了糖尿病相关的高血糖和高胰高血糖症。高血糖和高胰高血糖素血症 - 血液中葡萄糖和胰高血糖素水平过高 - 是糖尿病的标志。

被称为aTKO小鼠的α细胞敲除具有正常的葡萄糖稳态，并且在喂食常规食物时没有严重的异常。然而，当ATKO小鼠被喂食高脂肪饮食30周以产生葡萄糖不耐受时，与高脂肪饮食中的对照小鼠相比，它们的高脂肪饮食诱导的葡萄糖不耐受减少。葡萄糖不耐受是对膳食葡萄糖激增的反应能力受损。

在敲除小鼠中，aTKO胰岛的结构没有变化，α细胞数量保持不变。此外，胰高血糖素基因和关键胰岛转录因子的表达水平没有变化。然而，与对照组相比，aTKO胰岛胰高血糖素分泌量减少了两倍以上。

在最近报道的参与α细胞胰高血糖素表达的五种蛋白质中，只有一种Grp78在aTKO胰岛中的表达发生了显着变化。这种蛋白质最近被证实与分泌颗粒中的胰高血糖素相互作用，它在细胞的内质网(产生蛋白质的细胞的运输系统)中充当分子伴侣。

因此，似乎α细胞TXNIP的下调可以抑制α细胞胰高血糖素的分泌，这反过来可能有助于解释在糖尿病aTKO小鼠中观察到的高胰高血糖和高血糖的改善。

“有趣的是，我们最近发现，用小分子抑制剂对TXNIP的药理抑制也导致αTC1-6细胞中α细胞胰高血糖素分泌的减少，并在不同的糖尿病小鼠模型中体内减少，”UAB综合糖尿病中心主任，内分泌学，糖尿病和代谢医学系教授Shalev说。“这些发现强烈支持我们目前使用遗传TXNIP缺失的结果，并共同表明TXNIP的改变调节α细胞胰高血糖素分泌。

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